Farmasötik ERP Uygulaması: GxP Doğrulaması ve Toplu Takip

Farmasötik ERP uygulaması, ticari ERP uygulamasından temel olarak farklı bir risk ortamında çalışır. Ticari bir ERP uygulamasındaki bir hata, fatura işlemede gecikmelere veya envanter tutarsızlıklarına neden olabilir; bu hoş olmayan ve maliyetli ancak kurtarılabilir bir durumdur. Farmasötik ERP uygulamasındaki seri kayıt bütünlüğünü, spesifikasyon yönetimini veya sürüm testi kayıtlarını etkileyen bir hata, hastalara zarar verecek bir ürün kalitesi başarısızlığına katkıda bulunabilir. Bu asimetrik risk profili, farmasötik ERP'yi diğer tüm uygulamalardan ayıran doğrulama gerekliliklerini ve uygulama titizliğini yönlendirir.

Bu uygulama kılavuzu, doğrulama yaşam döngüsünü, toplu izleme yapılandırmasını, LIMS entegrasyonunu ve düzenleyici kurumların beklediği kalite sistemi entegrasyonunu kapsayan, GxP gereksinimleri kapsamında farmasötik ERP dağıtımı için uygulayıcı düzeyinde bir çerçeve sağlar.

Önemli Çıkarımlar

Doğrulama planlaması satıcı seçiminden önce başlamalıdır — doğrulama yaklaşımı hangi satıcıların uygun olduğunu etkiler

Doğrulama yaşam döngüsü (URS → FRS → CS → IQ → OQ → PQ), GMP tarafından düzenlenen herhangi bir işlevin üretimde kullanılmasından önce tamamlanmalıdır.

Risk değerlendirmesi doğrulama kapsamını yönlendirir — daha yüksek riskli işlevler daha yoğun testlere tabi tutulur

Parti takip konfigürasyonu, hammadde partisinden dağıtılmış birime kadar tam ileri ve geri izlenebilirlik gerektirir

LIMS entegrasyonu ERP doğrulamasından ayrı olarak doğrulanmalıdır

Uygulama sonrası konfigürasyon değişiklikleri için değişiklik kontrolü cGMP gerekliliklerini karşılamalıdır

Kullanıcı eğitimi belgelenmeli ve değerlendirilmelidir — resmi olmayan eğitim uyumlu değildir

Denetim takibi incelemesi, periyodik kalite sistemi incelemelerine dahil edilmelidir

Uygulama Öncesi: Doğrulama Planlaması

Doğrulama yaklaşımı hangi satıcıların uygun olduğunu etkilediği için doğrulama planlaması satıcı seçiminden önce başlamalıdır. Sistemi uyumlu 21 CFR Bölüm 11 denetim yollarını desteklemeyen veya doğrulama belgeleri, güçlendirilmiş doğrulama yaklaşımını desteklemek için yetersiz olan bir satıcı, ya özel geliştirme ya da önemli ölçüde daha fazla doğrulama çabası gerektirir.

Doğrulama Ana Planı

Doğrulama Ana Planı (VMP), tüm doğrulama programının yönetişim belgesidir. Bir ERP uygulamasına yönelik VMP şunları ele almalıdır:

Doğrulamaya tabi sistemlerin kapsamı (hangi ERP modülleri GMP açısından kritiktir)
Her modül için doğrulama yaklaşımı (kaldıraçlı veya sıfırdan)
Gerekli doğrulama yaşam döngüsü belgeleri
Doğrulama faaliyetlerine ilişkin görev ve sorumluluklar
Doğrulamanın tamamlanması için kabul kriterleri
Uygulama sonrası değişiklikler için devam eden bakım yaklaşımı

Risk değerlendirmesi

Risk değerlendirmesi her fonksiyon için doğrulama yoğunluğunu belirler. Ürün kalitesi üzerinde doğrudan etkisi olan işlevler (toplu kayıt yönetimi, spesifikasyon yönetimi, laboratuvar sonuçları yönetimi) en yoğun doğrulamayı gerektirir. Dolaylı etkiye sahip işlevler (finansal muhasebe, satın alma) riskle orantılı doğrulama çabası ilkesi izlenerek daha az yoğun doğrulama gerektirir.

GAMP 5 risk değerlendirme çerçevesi, her sistem işlevini etki kategorisine (doğrudan, dolaylı, etki yok) ve arıza olasılığına göre sınıflandırır. Yüksek etkili, yüksek arıza olasılığına sahip işlevler en yoğun testlere tabi tutulur.

GMP Uygunluğu için Tedarikçi Değerlendirmesi

Farmasötik kullanım için bir ERP tedarikçisi seçmeden önce seçim sürecinde aşağıdakiler değerlendirilmelidir:

21 CFR Bölüm 11 uyumluluğu: Sistem uyumlu denetim izleri, elektronik imzalar ve erişim kontrolleri sağlıyor mu?
Doğrulama belgeleri: Satıcı, yararlanılabilecek doğrulama belgeleri (FRS, test protokolleri, test sonuçları) sağlıyor mu?
Satıcı denetimi: İlaç şirketi, satıcının yazılım geliştirme uygulamalarını (SDLC) ve kalite yönetim sistemini denetleyebilir mi?
Değişiklik bildirimi: Satıcı, doğrulama durumunu etkileyebilecek sistem değişikliklerini uygulamadan önce müşterilere bilgi veriyor mu?
Uzun vadeli taahhüt: Satıcı mali açıdan istikrarlı mı ve ilaç pazarına hizmet etme konusunda kararlı mı?

Aşama 1: Sistem Temeli ve Doğrulama Altyapısı

Önce GMP Dışı Modüller

Farmasötik ERP uygulamaları genellikle GMP kayıtlarına dokunmayan GMP dışı modüllerle (finans, İK ve satın alma) başlar. Bu modüller daha düşük doğrulama gereksinimlerine sahiptir (temel işlevleri açısından 21 CFR Bölüm 11'e uymaları gerekmez) ve daha sonraki GMP modülü uygulamaları için temel oluştururlar.

GMP dışı modüllerle başlamak çeşitli avantajlar sağlar:

Uygulama ekibi, yüksek riskli GMP işlevlerini ele almadan önce ERP uzmanlığını geliştirir
GMP tarafından düzenlenen veriler tanıtılmadan önce veri temeli (hesap planı, satıcı ana, çalışan kayıtları) oluşturulur
Kullanıcılar, doğrulama yoğun eğitim gereksinimleri uygulanmadan önce ERP arayüzüne ve iş akışına aşinalık kazanır

Doğrulama Ortamı Kurulumu

Uygulama, geliştirme, doğrulama testi ve üretim için ayrı ortamlar içermelidir. Bu, herhangi bir bilgisayar sistemi doğrulaması için temel bir gerekliliktir:

Geliştirme (DEV): İlk yapılandırma ve geliştirme çalışmaları için kullanılır
Kalite Güvencesi (QA): Doğrulama testi için kullanılır — bu, üretim yapılandırmasını tam olarak yansıtan kontrollü bir ortamdır
Üretim (PROD): Canlı GMP ortamı — doğrudan konfigürasyon değişikliği yoktur; doğrulamadan sonra tüm değişiklikler QA'dan yükseltilmelidir

Konfigürasyon değişikliklerinin belgelenmiş değişiklik kontrolüyle bu işlem hattı üzerinden akması gerekir. Doğrulama testi ortamından geçmeden doğrudan üretim ortamında bir değişiklik yapıldığını keşfeden bir denetçi, bir alıntı yayınlayacaktır.

Aşama 2: Parti ve Envanter Yönetimi Doğrulaması

Parti ve envanter yönetimi genellikle farmasötik ERP'de GMP açısından en yüksek öncelikli fonksiyondur. Tam parti izlenebilirliği - herhangi bir bitmiş ürün birimini, kendisini oluşturan hammadde partilerine kadar takip etme ve herhangi bir hammadde partisini tüm bitmiş ürün partilerine ve müşteri sevkiyatlarına kadar izleme yeteneği - temel bir cGMP gerekliliğidir.

Envanter Ana Veri Yapılandırması

Toplu takibin uygulanabilmesi için envanter ana verilerinin uygun kontrollerle yapılandırılması gerekir:

Parti/parti takibi: Üretimde veya bitmiş ürünlerde kullanılan her envanter kaleminin parti takibi etkinleştirilmiş olmalıdır
Kalite bekletme durumları: Envanter, onaylanmamış malzemenin kullanımını önleyen iş akışı kontrolleriyle karantina, onaylanmış, reddedilmiş ve iade edilmiş durumlarına atanabilir olmalıdır
Son kullanma tarihi yönetimi: Tüm hammaddeler ve bitmiş ürünler için son kullanma tarihleri, FEFO (İlk Son Kullanma Tarihi, İlk Çıkar) toplamanın uygulanmasıyla takip edilmelidir
Ölçü birimi kontrolleri: Üretim ve laboratuvar ölçü birimi hassas bir şekilde yapılandırılmalıdır — 1 kg'lık bir spesifikasyon, açık bir şekilde doğru birim ile ilişkilendirilmelidir

Lot İzlenebilirlik Yapılandırması ve Testi

Parti izlenebilirlik testi (tam ileri ve geri izlenebilirliği doğrulayan doğrulama testi) genellikle en karmaşık ve emek yoğun OQ test senaryosudur. Test şunları göstermelidir:

Belirli hammadde partilerini tüketen bir parti kaydı oluşturun
Bitmiş ürünlerin üretim parti numarasıyla etiketlendiğini doğrulayın
Birimleri belirli müşterilere gönderin
Geriye doğru izleme gerçekleştirin: Müşteri şikayetinden başlayarak bitmiş ürün partisine, üretim partisine ve hammadde partilerine kadar geriye doğru izleme yapın
İleriye doğru izleme gerçekleştirin: Hammadde partisinden başlayarak, onu tüketen tüm üretim partileri ve bitmiş ürünleri alan tüm müşteriler boyunca ileriye doğru izleyin.
Simüle edilmiş bir geri çağırmanın, etkilenen tüm birimleri gereken zaman dilimi içinde (FDA geri çağırma senaryoları için genellikle 24 saat) tanımlayıp konumlandırabildiğini doğrulayın.

Toplu Kayıt Şablonu Doğrulaması

Ana seri kayıt şablonu (operatörlerin üretim sırasında doldurduğu elektronik form) aşağıdakileri doğrulamak için doğrulanmalıdır:

Gerekli tüm cGMP veri alanları mevcut ve eksiksizdir (belgelenmiş bir neden olmadan hiçbir alan atlanamaz)
Süreç içi spesifikasyon limitleri doğru şekilde yapılandırılmıştır ve sistem spesifikasyon dışı değerleri reddeder veya elden çıkarma dokümantasyonu gerektirir
Elektronik imza alanları uygun adımlarla doğru şekilde ilişkilendirilir ve doğru imza anlamını gerektirir
Denetim izleri, tüm operatör girişlerini zaman damgaları ve operatör kimlikleriyle doğru şekilde yakalar

Aşama 3: Kalite Yönetim Sisteminin Uygulanması

Kalite yönetim sistemi modülleri (sapma yönetimi, CAPA, değişiklik kontrolü ve belge kontrolü) 21 CFR Bölüm 11 uyumlu denetim izleri ve elektronik imzalarla uygulanmalıdır.

Sapma İş Akışı Yapılandırması

Sapma iş akışı, sapmaların ciddiyetine ve kategorisine bağlı olarak sapmaları uygun inceleme adımlarına yönlendirecek şekilde yapılandırılmalıdır. Ürün güvenliğini etkileyebilecek kritik bir sapma, ürün kalitesini etkilemeyen küçük bir sapmadan daha yoğun bir inceleme gerektirir.

Aşağıdakileri doğrulamak için iş akışı yapılandırmasının doğrulanması gerekir:

Sapmalar gerekli tüm onaylar olmadan kapatılamaz
Son tarih takibi ve yükseltme işlevi doğru şekilde
Toplu kayıtlar otomatik olarak ilgili sapmalara bağlanır
Denetim takibi tüm iş akışı geçişlerini zaman damgalarıyla yakalar

CAPA Sistem Doğrulaması

CAPA doğrulama testi şunları doğrulamalıdır:

CAPA'lar temel nedenlere, ilgili sapmalara ve diğer kalite olaylarına bağlanabilir
Verimlilik kontrolü planlama fonksiyonları doğru şekilde
Vadesi geçmiş CAPA'lar uygun bildirimler ve üst kademelere iletir
Tüm iş akışı adımlarında uyumlu denetim izleri ve elektronik imza gereksinimleri bulunur

Kontrol Entegrasyonunu Değiştir

Değişiklik kontrol modülünün, ERP'nin parti kayıt yönetimi ve envanter yönetimi modülleriyle entegre olması gerekir; böylece onaylanan değişiklikler, etkilenen ana parti kayıtlarına, spesifikasyonlara ve kalem ana kayıtlarına otomatik olarak yansıtılır. Bu entegrasyonun aşağıdakileri sağlamak için doğrulanması gerekir:

Değişiklik kontrol kaydı tamamen onaylanıncaya kadar üretimde değişiklik uygulanamaz
Sürüm kontrollü belgeler, değişiklikler onaylandığında otomatik olarak güncellenir
Tüm konfigürasyon değişikliklerinin geçmişi düzenleyici inceleme için saklanır

Aşama 4: LIMS Entegrasyonu

Laboratuvar Bilgi Yönetim Sistemi (LIMS) genellikle ERP'den ayrı bir uygulamadır ve laboratuvar iş akışı yönetimi, cihaz arayüzü ve analitik sonuç yönetimi için uzmanlaşmıştır. LIMS ile ERP arasındaki entegrasyon, farmasötik BT'deki teknik açıdan en karmaşık ve uyumluluk açısından kritik entegrasyonlardan biridir.

Entegrasyon Veri Akışları

ERP-LIMS entegrasyonu şunları desteklemelidir:

Test isteği oluşturma: Bir envanter lotu alındığında ERP, gerekli kalite kontrol testleri için LIMS'de otomatik olarak bir test isteği oluşturur.
Test sonucu aktarımı: LIMS tüm testleri tamamlandı olarak işaretlediğinde, sonuçlar ERP'ye aktarılır ve envanter lot durumu test sonuçlarına göre güncellenir (onaylandı veya reddedildi)
Toplu sürüm desteği: Üretim bir toplu iş oluşturduğunda, ERP ana toplu kayıt tarafından gerekli görülen tüm süreç içi ve bitmiş ürün testleri için test istekleri oluşturur.

Entegrasyon Doğrulaması

ERP-LIMS entegrasyonunun, arayüzün doğru çalıştığını gösteren ayrı bir doğrulama çalışması olarak doğrulanması gerekir. Entegrasyon doğrulaması şunları test etmelidir:

ERP'den LIMS'e test isteklerinin doğru iletilmesi
Test sonuçlarının LIMS'ten ERP'ye doğru şekilde alınması
Envanter durumunu güncellemek için başarılı/başarısız mantığının doğru uygulanması
Entegrasyon başarısız olduğunda davranış (hata yönetimi ve bildirim)
Sistemler arasında aktarılan tüm veriler için denetim takibi yakalama

Aşama 5: Tedarik Zinciri ve Serileştirme

DSCSA serileştirme gereklilikleri, reçeteli ilaç ürününün satılabilir her biriminin, üreticiden ayrılmadan önce Ulusal İlaç Kodunu, seri numarasını, parti numarasını ve son kullanma tarihini kodlayan benzersiz bir 2D barkodla etiketlenmesini zorunlu kılar.

Serileştirme Yapılandırması

ERP serileştirme modülü aşağıdakilerle yapılandırılmalıdır:

Her ürün/paket konfigürasyonu için Ulusal İlaç Kodu değerleri
Seri numarası aralığı yönetimi (seri numaralarının tekrar kullanılmamasının sağlanması)
Ünite seri numaralarını koli ve palet seri numaralarına bağlayan toplama kuralları
İşlem raporlama için EPCIS (Elektronik Ürün Kodu Bilgi Hizmetleri) mesajı oluşturma

Serileştirme Doğrulaması

Serileştirme doğrulaması şunları doğrulamalıdır:

Seri numaraları her birime doğru ve benzersiz şekilde atanır
2D barkod kodlaması doğru ve taranabilir
EPCIS mesajları her işlem türü için (komisyon, sevkiyat, alım) doğru şekilde oluşturulur
Seri numarasının kullanımdan kaldırılması (tahrip edilen veya iade edilen ürün için) doğru şekilde çalışır

Kullanıcı Eğitimi ve Kalifikasyonu

GMP düzenlemeleri, düzenlenmiş faaliyetleri yürüten personelin eğitilmesini ve eğitimlerinin belgelenmesini gerektirir. Bu gereksinim, sistemde GMP tarafından düzenlenen işlevleri gerçekleştiren ERP kullanıcılarını da kapsar.

Eğitim Dokümantasyon Gereksinimleri

GMP fonksiyonlarını yerine getiren her ERP kullanıcısı için eğitim dokümantasyonu şunları içermelidir:

Eğitim içeriği (hangi iş yardımlarının, prosedürlerin veya eğitim oturumlarının tamamlandığı)
Eğitimin tamamlanma tarihi
Yeterlilik değerlendirmesinin kanıtı (sınav sonuçları, gözetmen imzası)
Eğitmenin kimlik bilgileri

Gayri resmi "akran eğitimi" - bir çalışanın diğer bir çalışana sistemi nasıl kullanacağını göstermesi - akran onaylı bir eğitmen olmadığı ve eğitim belgelenmediği sürece cGMP uyumlu değildir.

Doğrulama Personeli Eğitimi

Doğrulama testi komut dosyalarını yürüten personelin, testleri yürütmeden önce doğrulama protokolü konusunda eğitilmesi gerekir. Aldıkları eğitimler eğitim kayıtlarında belgelenmelidir. Eğitimsiz personel tarafından yürütülen test komut dosyaları, denetçiler tarafından geçersiz sayılabilir.

Uygulama Sonrası: cGMP Kapsamında Değişim Yönetimi

Doğrulanmış ERP'de yapılan her değişiklik (konfigürasyon değişiklikleri, yazılım güncellemeleri, veritabanı yamaları) değişiklik kontrol sürecinden geçmelidir. Bu, ilaç şirketlerinin başlatmadığı, satıcı tarafından yönlendirilen yazılım güncellemeleri için bile geçerlidir.

Kategorileri Değiştir

Doğrulanmış sistemlerde yapılan değişiklikler, doğrulama üzerindeki potansiyel etkilerine göre kategorize edilir:

Küçük değişiklikler: Doğrulanmış durumu etkileme potansiyeli yoktur (kozmetik değişiklikler, yardım metni güncellemeleri)
Orta düzeyde değişiklikler: Kritik olmayan işlevleri etkileme potansiyeli
Büyük değişiklikler: GMP açısından kritik işlevlerde, etkilenen modüllerin tam olarak yeniden doğrulanmasını gerektiren değişiklikler

Satıcı Yama Yönetimi

Yazılım satıcısı yamaları özel bir zorluk teşkil etmektedir. İlaç şirketleri, yama doğrulanmadıysa güvenlik yamalarını hemen uygulayamayabilir. Kuruluşun satıcı yamalarını değerlendirmek için risk bazlı bir süreç oluşturması gerekir:

Yamayı uygulamamanın güvenlik riskini değerlendirin
Yamayı uygulamanın doğrulama etkisini değerlendirin
Yamanın kabul edilebilir bir zaman dilimi içinde uygulanabilecek kadar hızlı bir şekilde doğrulanıp doğrulanamayacağını belirleyin

Siber güvenlik yamasının aciliyeti ile doğrulama gereksinimleri arasındaki bu gerilim, farmasötik BT alanında süregelen en zorlu operasyonel sorunlardan biridir.

Sıkça Sorulan Sorular

İlaç ERP doğrulaması ne kadar sürer?

Toplu yönetim, kalite yönetimi ve LIMS entegrasyonu da dahil olmak üzere GMP açısından kritik modülleri kapsayan tam bir farmasötik ERP uygulamasının doğrulanması, uygulamanın kendisine paralel olarak resmi doğrulama yaşam döngüsü için genellikle 12-18 ay sürer. Buna URS/FRS geliştirme (3-4 ay), konfigürasyon spesifikasyonu (2-3 ay) ve IQ/OQ/PQ yürütme ve dokümantasyonu (6-9 ay) dahildir. Doğrulama zaman çizelgesi genellikle farmasötik ERP'nin hayata geçirilmesi için kritik yoldur.

Doğrulanmamış bir ERP sistemini farmasötik ortamda çalıştırmanın riski nedir?

GMP tarafından düzenlenen faaliyetler için doğrulanmamış bir ERP sisteminin kullanılması, FDA uyarı mektuplarına, onay kararlarına veya ithalat uyarılarına yol açabilecek bir cGMP ihlali teşkil eder. Bir uyarı mektubu senaryosunda, şirketin düzeltici eylemleri içeren yazılı bir yanıt vermesi gerekir ve takip denetimine tabi tutulabilir. Bir onay kararnamesinde şirket, yasal olarak on milyonlarca dolara mal olabilecek belirli düzeltici eylemlere ve gözetime tabidir. FDA incelemesi sırasında doğrulanmamış GMP bilgisayar sistemlerine sahip olduğunun ortaya çıkması ciddi bir sonuçtur.

Her yazılım güncellemesinden sonra yeniden doğrulama yapmamız gerekiyor mu?

Mutlaka değil. Yeniden doğrulamanın kapsamı, güncellemenin doğrulanan işlevsellik üzerindeki etkisine bağlıdır. Yalnızca GMP olmayan bir modüldeki güvenlik açığını gideren bir yama, yalnızca küçük bir değerlendirme ve doğrulamanın etkilenmediğine dair belgelendirme gerektirebilir. Toplu kayıt modülünün veya denetim takibinin davranışını değiştiren bir yazılım güncellemesi, etkilenen işlevlerin tamamen yeniden test edilmesini gerektirir. Değişiklik kontrol süreci, her güncelleme için uygun doğrulama kapsamını belirler.

ERP toplu sürüm kararlarını nasıl destekler?

ERP, resmi bir sürüm iş akışı aracılığıyla toplu sürümü destekler: gerekli tüm testler tamamlanmış olmalıdır (geçici sonuçlarla birlikte tüm test sonuçları LIMS'ten alınmıştır), grupla ilgili tüm sapmalar kapatılmalı veya etkisiz olarak değerlendirilmelidir, seri kaydı gerekli tüm imzalarla tamamlanmış olmalı ve Yetkili Kişi (veya Kalite Güvence görevlisi) resmi sürüm onayını sağlamalıdır. ERP, gerekli tüm adımlar tamamlanana kadar envanter durumunun "serbest bırakıldı" olarak değişmesini önleyerek bu iş akışını zorlar.

FDA'nın elektronik toplu kayıt denetim süreçlerine ilişkin beklentisi nedir?

FDA, elektronik toplu kayıt sistemlerindeki denetim kayıtlarının şunları kaydetmesini beklemektedir: değiştirilen kayıt veya alan, orijinal değer, yeni değer, değişikliği yapan kişinin kimliği ve değişikliğin tarih ve saati. Denetim izleri bilgisayarda oluşturulmalıdır; kullanıcılar tarafından düzenlenemez, silinemez ve iz bırakmadan değiştirilemez. Denetçiler, geçmişe dönük tarihleme, kayıtların silinmesi veya toplu verilerde izinsiz değişiklik yapılmasına ilişkin kanıtlar için denetim kayıtlarını rutin olarak inceler.

Sonraki Adımlar

Bir GxP ortamında ERP uygulamasına başlayan ilaç şirketleri, mevcut sistem belgelerini, BT altyapısını ve kurumsal doğrulama yeteneğini değerlendiren bir doğrulama hazırlık değerlendirmesiyle başlamalıdır. ECOSIRE'ın Odoo uygulama uygulaması, üretim verimliliğini artırırken FDA denetimine hazırlık gereksinimlerini karşılayan doğrulanmış farmasötik ERP uygulamaları sunar.

Doğrulanmış uygulama metodolojimizin farmasötik GxP ortamlarının benzersiz gereksinimlerini nasıl karşıladığını öğrenmek için ECOSIRE'ın Odoo ERP Uygulama hizmetlerini keşfedin.

Pharmaceutical ERP Implementation: GxP Validation and Batch Tracking