İlaç Şirketleri için ERP: Ar-Ge, Üretim ve Uyumluluk

İlaç üretimi, herhangi bir imalat endüstrisinin en sıkı düzenleyici çerçevesi altında faaliyet göstermektedir. FDA'nın denetimler, uyarı mektupları, izin kararları ve ithalat uyarıları yoluyla uygulanan Mevcut İyi Üretim Uygulaması (cGMP) düzenlemeleri, ticari üretimde eşdeğeri olmayan dokümantasyon, süreç kontrolü ve kalite sistemi gerekliliklerini zorunlu kılar. Tam olarak yürütülmüş bir seri kaydı olmadan bir tablet serisi üreten veya tüm spesifikasyon testlerini geçmeden bir ürünü piyasaya süren bir ilaç üreticisi, ürünün geri çağrılması, tesisin kapatılması ve cezai kovuşturmayı içerebilecek düzenleyici işlemlerle karşı karşıya kalır.

Farmasötik üretim için tasarlanan ve 21 CFR Bölüm 11 elektronik kayıt gerekliliklerini karşılayan doğrulanmış bir durumda çalışan ERP sistemleri, ilaç şirketlerinin ihtiyaç duyduğu entegre üretim yürütme, kalite yönetimi, mevzuata uygunluk ve tedarik zinciri yeteneklerini sağlar. Bu kılavuz, ERP'nin Ar-Ge'den pazara yaşam döngüsünü, GMP üretim gerekliliklerini ve farmasötik operasyonları tanımlayan uyumluluk dokümantasyonu yükünü nasıl ele aldığını incelemektedir.

Önemli Çıkarımlar

• Farmasötik ERP, cGMP tarafından düzenlenen faaliyetlerde kullanılmadan önce GAMP 5 metodolojisi kapsamında doğrulanmalıdır.
• 21 CFR Bölüm 11 uyumluluğu, tüm GMP kayıtları için denetim izleri, elektronik imzalar ve erişim kontrolleri gerektirir
• Toplu üretim kaydı otomasyonu, GMP sapmalarının en yaygın kaynağı olan transkripsiyon hatalarını ortadan kaldırır
• Formül ve reçete yönetimi kontrolleri, üretimde yalnızca onaylanmış spesifikasyonların kullanılmasını sağlar
• Laboratuvar Bilgi Yönetim Sistemi (LIMS) entegrasyonu, toplu sürümü analitik test sonuçlarına bağlar
• Tedarik zinciri serileştirme ve takip ve takip yetenekleri, ilaç dağıtımına yönelik DSCSA gerekliliklerini karşılar
• Sapma yönetimi ve CAPA iş akışları, kalite olaylarını tam denetim izleri ile belgelemektedir
• Ar-Ge proje yönetimi, IND onaylı protokollere göre klinik deney masraflarını takip eder

---

Düzenleyici Ortam: cGMP ve 21 CFR Bölüm 11

Farmasötik üretim, hem Mevcut İyi Üretim Uygulaması düzenlemelerini (ilaçlar için Bölüm 210-211, cihazlar için Bölüm 820) hem de Bölüm 11'in elektronik kayıt gerekliliklerini kapsayan Federal Yönetmelik Yasası Başlık 21'e tabidir. Bu çerçeveleri anlamak, farmasötik ERP'nin ne yapması gerektiğini anlamak için ön koşuldur.

Mevcut İyi Üretim Uygulaması

cGMP düzenlemeleri, farmasötik üretimin her yönüne yönelik gereklilikleri belirler: tesisler ve ekipmanlar bakımı yapılmalı ve nitelikli olmalıdır; personel eğitilmeli ve eğitimleri belgelenmelidir; hammaddeler kullanımdan önce test edilmeli ve onaylanmalıdır; üretim onaylı seri kayıtlarına uygun olmalıdır; Proses içi ve bitmiş ürün testleri, onaylanmış spesifikasyonlara göre gerçekleştirilmelidir; sapmalar araştırılmalıdır; ve tüm bunların eksiksiz, doğru ve izlenebilir kayıtlarla belgelenmesi gerekir.

Genellikle "yazılmadıysa gerçekleşmemiştir" şeklinde özetlenen belgeleme gerekliliği, cGMP uyumluluğunun temel ilkesidir. Üretim sürecindeki her eylem, eylemi gerçekleştiren kişi tarafından gerçek zamanlı olarak belgelenmelidir. Belgelere tarih atılamaz, geriye tarih atılamaz veya olay gerçekleştikten sonra bellekten oluşturulamaz.

21 CFR Bölüm 11: Elektronik Kayıtlar ve Elektronik İmzalar

İlaç şirketleri, FDA düzenlemelerinin gerektirdiği kayıtları oluşturmak, değiştirmek veya imzalamak için bilgisayar sistemlerini kullandığında, bu sistemlerin 21 CFR Bölüm 11'e uygun olması gerekir. Temel gereksinimler şunlardır:

• Denetim izleri: Bilgisayar sistemleri, operatörün kimliği ve zaman damgası da dahil olmak üzere bir kaydın her oluşturulmasını, değiştirilmesini veya silinmesini belgeleyen denetim izlerini tutmalıdır
• Elektronik imzalar: Elektronik imzalar ilgili kayıtlara bağlı olmalı, imzalayanın tam adını, imza tarihini ve saatini ve imzanın anlamını içermelidir
• Erişim kontrolleri: Sistem erişimi bireysel hesaplar ve benzersiz şifrelerle kontrol edilmelidir; paylaşılan hesaplar uyumlu değil
• Sistem doğrulama: GMP ortamlarında kullanılan bilgisayar sistemleri, sistemin amaçlanan işlevlerini doğru ve tutarlı bir şekilde yerine getirdiğini belgelenmiş testlerle göstererek doğrulanmalıdır.

Bu gereksinimler, ticari ERP uygulamaları için geçerli olmayan belirli ERP yapılandırması ve doğrulama gerekliliklerini zorunlu kılar.

---

Bilgisayar Sistemi Doğrulaması: GAMP 5 Çerçevesi

İlaç endüstrisi, düzenlemeye tabi ortamlarda kullanılan bilgisayar sistemlerinin doğrulanması için İyi Otomatik Üretim Uygulaması (GAMP) 5 çerçevesini geliştirmiştir. Bir farmasötik ERP'nin GMP kayıtlarını oluşturmak veya sürdürmek için kullanılabilmesi için, yapılandırılmış bir metodoloji izlenerek doğrulanması gerekir.

Doğrulama Yaşam Döngüsü Belgeleri

GAMP 5 doğrulama yaşam döngüsü şunları içerir:

• Kullanıcı Gereksinimleri Belirtimi (URS): Kullanıcının bakış açısından sistemin ne yapması gerektiğini belgeler
• İşlevsel Gereksinimler Belirtimi (FRS): Sistemin URS şartlarını karşılamak için sergilemesi gereken işlevsel davranışı belgeler.
• Yapılandırma Belirtimi: Sistemin amaçlanan kullanım için nasıl yapılandırıldığını belgeler
• Kurulum Kalifikasyonu (IQ): Sistemin üretici spesifikasyonlarına göre doğru şekilde kurulduğunu doğrular
• Operasyonel Yeterlilik (OQ): Sistemin normal koşullar ve beklenen stres koşulları altında belirtildiği şekilde çalıştığını test eder
• Performans Kalifikasyonu (PQ): Sistemin üretim koşullarında gerçek verilerle doğru şekilde performans gösterdiğini test eder

Yapılandırılabilir ERP için Doğrulama Yaklaşımı

Çoğu farmasötik ERP platformu, GAMP 5 kapsamında Kategori 4 (yapılandırılabilir) veya Kategori 5 (özel) sistemler olarak kategorize edilir. Kategori 4 sistemler için, üreticinin yalnızca kendi özel ortamlarına uygulanan yapılandırma ve özelleştirmeleri doğrulamasıyla satıcının doğrulama paketinden (temel sistem için test kanıtlarından) yararlanılabilir.

"Satıcı belgelerinden yararlanmak" olarak adlandırılan bu yaklaşım, her ERP işlevinin sıfırdan doğrulanmasına kıyasla doğrulama yükünü önemli ölçüde azaltır. Temel gereklilik, satıcının doğrulama belgelerini Kalite Yönetim Sisteminin bir parçası olarak muhafaza etmesi ve müşterinin incelemesine sunmasıdır.

---

Toplu Üretim Kayıt Yönetimi

Ana seri kaydı veya yürütülen seri kaydı olarak da adlandırılan seri üretim kaydı (BMR), farmasötik üretim için merkezi GMP belgesidir. Her parti için üretim sürecindeki her adımı belgeler: kullanılan malzemeler, kullanılan ekipmanlar, kaydedilen süreç parametreleri, gerçekleştirilen süreç içi testler ve kaydedilen sapmalar.

Ana Toplu Kayıt Yönetimi

Ana seri kaydı, onaylanmış şablondur; serinin nasıl üretilmesi gerektiğinin spesifikasyonudur. Ana parti kaydındaki değişiklikler, resmi değişiklik kontrolünü gerektirir: belgelenmiş bir değişiklik talebi, Kalite Güvencesi tarafından gözden geçirilme, onay ve yeni versiyonun kullanılabilmesi için üretime kontrollü dağıtım.

ERP formülü ve reçete yönetimi modülleri ana parti kaydı yaşam döngüsünü kontrol eder. Onaylanan formül, her parti büyüklüğü için kesin malzemeleri ve miktarları belirtir. Onaylanan proses talimatları, üretim adımlarının sırasını belirtir. Sürüm kontrolü, ana parti kaydının yalnızca onaylanmış, güncel sürümünün üretim için mevcut olmasını sağlar.

Toplu Kayıt Otomasyonu gerçekleştirildi

Yürütülen toplu iş kaydı, tek bir toplu iş için tamamlanmış kayıttır; tüm gerçek verilerin doldurulmuş olduğu ana toplu iş kaydının bir kopyasıdır. Kağıt bazlı bir ortamda, yürütülen toplu iş kaydı, üretim boyunca toplu işlere eşlik eden basılı formlardan oluşan fiziksel bir pakettir. Operatörler girişleri elle tamamlar, denetçiler inceler ve imzalar.

ERP elektronik toplu kayıtları, kağıdın yerini kontrollü bir dijital iş akışıyla alır. Sistem, üretim başlatıldığında ana parti kaydından yürütülen parti kaydını otomatik olarak oluşturur. Operatörler proses parametrelerini, proses içi test sonuçlarını ve ekipman tanımlayıcılarını doğrudan sisteme kaydeder. Her girişe zaman damgası eklenir ve oturum açmış operatöre atfedilir; böylece 21 CFR Bölüm 11'in gerektirdiği denetim takibi oluşturulur.

Elektronik toplu kayıtlar, cGMP sapmalarının en yaygın kaynağını ortadan kaldırır: kağıt kayıtlardaki transkripsiyon hataları. Bir operatör bir proses parametresini el yazısı yerine dijital olarak kaydettiğinde, okunaksız girişler, yanlış birimler ve yer değiştiren sayılar riski neredeyse tamamen ortadan kalkar.

---

Hammadde Yönetimi ve Tedarik Zinciri Kontrolü

Farmasötik hammadde yönetimi (tedarikçilerin yönetilmesi, Aktif Farmasötik İçeriklerin (API) ve yardımcı maddelerin test edilmesi ve piyasaya sürülmesi) herhangi bir endüstrideki en sıkı şekilde düzenlenen tedarik zinciri işlevlerinden biridir.

Tedarikçi Kalifikasyonu

Farmasötik üretime yönelik her hammadde tedarikçisi, malzemeleri kullanılmadan önce kalifiye olmalıdır. Yeterlilik şunları içerir:

• Tedarikçinin üretim tesisi ve kalite sisteminin denetlenmesi
• Tedarikçinin düzenleyici onay durumunun gözden geçirilmesi (API için İlaç Ana Dosya durumu)
• Spesifikasyonların ve test gereksinimlerinin belirlenmesi
• Yeterliliğin Satıcı Yeterlilik Raporunda belgelenmesi

ERP satıcı yönetimi modülleri tedarikçi yeterlilik durumunu korur, yeniden yeterlilik tarihlerini takip eder ve satın alma siparişlerinin yeterli olmayan veya askıya alınan tedarikçilere verilmesini engeller.

Analiz Yönetimi Sertifikası

Gelen her hammadde sevkiyatına, tedarikçiden alınan ve söz konusu partiye ilişkin test sonuçlarını belgeleyen bir Analiz Sertifikası (CoA) eşlik etmelidir. Malzemenin üretimde kullanıma sunulmasından önce CoA'nın onaylı spesifikasyonlara göre gözden geçirilmesi ve doğrulanması gerekir.

ERP kalite yönetimi modülleri CoA inceleme sürecini takip eder: CoA, onaylanmış spesifikasyon limitleriyle karşılaştırılarak elektronik olarak yüklenir veya alınır ve Kalite Kontrol laboratuvarı tarafından incelenir. CoA incelemesi onaylanana ve laboratuvar testleri tamamlanana kadar malzemeler ERP'de "karantina" durumunda kalır.

Serileştirme ve Takip ve İzleme

İlaç Tedarik Zinciri Güvenlik Yasası (DSCSA), ilaç üreticilerinin ürünlerini birim düzeyinde serileştirmesini ve tedarik zinciri boyunca işlem verilerini korumasını gerektirir. ERP serileştirme modülleri, satılabilir her birime benzersiz tanımlayıcılar (Ulusal İlaç Kodları ve seri numaraları) atar, tedarik zinciri boyunca birim düzeyindeki işlemleri izler ve DSCSA uyumluluğu için gereken Doğrulanmış Yetkili Kaynak (VAS) verilerini korur.

---

Kalite Yönetim Sistemi Entegrasyonu

Farmasötik kalite yönetimi, onaylanmış süreçten her sapmanın izlenmesini ve araştırılmasını, düzeltici ve önleyici faaliyetlerin yönetilmesini ve tüm kalite belgelerinin gözden geçirilip onaylanmasını kontrol etmeyi gerektirir.

Sapma Yönetimi

Üretim süreci onaylı seri kaydından saptığında bir sapma meydana gelir; bir süreç parametresi onaylanan aralığın dışına çıkar, belirtilmeyen bir ham madde kullanılır veya bir üretim adımının yürütülmesinde bir hata yapılır. Her sapma belgelenmeli, araştırılmalı, ürün kalitesi üzerindeki etkisi açısından değerlendirilmeli ve uygun düzeltici eylemle kapatılmalıdır.

ERP sapma yönetimi modülleri sapma yaşam döngüsü için iş akışını sağlar. Bir operatör sistemdeki bir sapmayı belgelediğinde, bu durum incelenmek üzere otomatik olarak Kalite Güvence'ye yönlendirilir. QA, ürün kalitesi üzerindeki potansiyel etkiyi değerlendirir ve partinin sapmaya rağmen serbest bırakılıp bırakılamayacağını veya reddedilmesi gerekip gerekmediğini belirler. Sapma kaydı, parti kaydına bağlanarak partinin üretim geçmişinin tam bir resmini oluşturur.

CAPA Yönetimi

Düzeltici ve Önleyici Faaliyet (DÖF), sapmalar oluştuğunda kök nedenlerin araştırılmasını ve sistematik iyileştirmeyi sağlayan kalite yönetim sistemi unsurudur. ERP CAPA modülü, her bir CAPA için araştırmayı, temel nedenin tanımlanmasını, eylem planlarını, etkinlik kontrollerini ve kapatmayı izler.

FDA müfettişleri, denetimler sırasında CAPA sistemlerini yoğun bir şekilde inceliyor. Son tarihlerinin ötesinde açık CAPA'lara sahip olan veya belgelenmiş etkinlik doğrulaması olmadan CAPA'ları kapatan bir CAPA sistemi, sıklıkla sistemik bir kalite sistemi zayıflığı olarak anılır.

Kontrol Değiştir

Değişiklik kontrolü, onaylanmış süreçlerde, malzemelerde, spesifikasyonlarda, ekipmanda ve tesislerde yapılan değişiklikleri yönetir. Her değişiklik, ürün kalitesi üzerindeki potansiyel etkisi açısından değerlendirilmeli, düzenleyici başvuru gereklilikleri açısından değerlendirilmeli, uygun doğrulama veya yeterlilik faaliyetleriyle uygulanmalı ve belgelenmelidir.

ERP değişiklik kontrol modülleri, bu iş akışını, değişikliklerin uygulanmadan önce kalite güvencesi, düzenleyici ilişkiler ve üretim operasyonları tarafından gözden geçirilmesini gerektirecek şekilde yapılandırılmış onay zincirleriyle yönetir.

---

Ar-Ge ve Klinik Deneme Mali Yönetimi

Farmasötik Ar-Ge olağanüstü derecede pahalıdır; keşiften onaya kadar ortalama ilaç geliştirme maliyeti, başarısız bileşiklerin maliyeti hesaba katıldığında 2 milyar doları aşmaktadır. Onaylanan bütçelere göre Ar-Ge harcamalarını yönetmek, IND protokollerine göre klinik deneme maliyetlerini takip etmek ve Ar-Ge vergi kredisi talepleri için gereken verileri yakalamak, proje düzeyinde mali yönetim gerektirir.

Klinik Araştırma Gider Yönetimi

Klinik deney giderleri (CRO ücretleri, araştırma yeri ödemeleri, hasta harçlıkları, laboratuvar ücretleri, görüntüleme masrafları ve ilaç tedarik masrafları) onaylanmış deney bütçelerine göre takip edilmeli ve IND sponsoruna bildirilmelidir. ERP proje muhasebesi, deneme düzeyinde bütçeleri korur ve tüm harcamaları belirli deneme ve maliyet kategorisine göre kaydeder.

Ar-Ge Vergi Kredisi Belgeleri

Ar-Ge vergi kredisi (İç Gelir Kanunu'nun 41. Maddesi), nitelikli araştırma harcamaları için önemli bir vergi avantajı sağlar. Nitelikli araştırma harcamalarının belgelenmesi, araştırmanın dört bölümlü testi karşıladığının gösterilmesini gerektirir: doğası gereği teknolojik olan bilgiyi keşfetmek için yapılır, izin verilen bir amaç içindir (yeni bir ürün veya süreç geliştirmek), bir deney süreci içerir ve belirsizdir. ERP proje muhasebesi, Ar-Ge vergi kredisi taleplerini desteklemek, her araştırma projesine ilişkin zaman ve harcamaları takip etmek için gereken dokümantasyon izini oluşturur.

---

Tedarik Zinciri: GSYH ve Soğuk Zincir Yönetimi

İlaç dağıtımı, tedarik zinciri boyunca tıbbi ürünler için uygun depolama ve taşıma koşullarının sürdürülmesini gerektiren İyi Dağıtım Uygulaması (GDP) kılavuzlarına göre yönetilmektedir. Sıcaklığa duyarlı ürünler (biyolojik ürünler, aşılar ve birçok küçük moleküllü ilaç), sürekli sıcaklık takibi ile soğuk zincir yönetimi gerektirir.

İlaç şirketlerine yönelik ERP tedarik zinciri modülleri şunları takip eder:

• Her ürün için saklama koşulu gereksinimleri
• Depolama veya taşıma sırasında sıcaklık değişim olayları
• Son kullanma tarihi yönetimi ve FEFO (İlk Son Kullanma, İlk Çıkar) envanter rotasyonu
• Kontrollü madde envanteri mutabakatı (DEA tarafından programlanan maddeler için)
• Tam parti düzeyinde izlenebilirlik ile iade ve geri çağırma yönetimi

---

Sıkça Sorulan Sorular

Bir ERP'yi farmasötik kullanım için doğrulamak ne anlama gelir?

Doğrulama, ERP'nin amaçlanan işlevlerini farmasötik ortamda doğru ve tutarlı bir şekilde yerine getirdiğini gösteren belgelenmiş bir süreçtir. Bir ilaç ERP'si için buna şunlar dahildir: kurulum yeterliliği (doğru kurulumun doğrulanması), operasyonel yeterlilik (yapılandırılan tüm fonksiyonların belirtildiği gibi çalıştığının test edilmesi) ve performans yeterliliği (gerçek üretim verileriyle test etme). Doğrulama, önceden onaylanmış bir doğrulama planına göre yürütülmeli, tüm test sonuçları belgelenmeli ve tüm hatalar sistem üretimde kullanılmadan önce araştırılıp çözülmelidir.

SAP veya Odoo gibi genel amaçlı bir ERP farmasötik ortamda kullanılabilir mi?

Evet, uygun doğrulama ve yapılandırmayla. Genel amaçlı ERP platformları birçok ilaç şirketi tarafından, genellikle ilaca özgü modüller veya cGMP gerekliliklerini karşılayan konfigürasyonlarla kullanılır. Temel gereksinim, ERP'nin elektronik kayıtlarının ve imza işlevlerinin 21 CFR Bölüm 11'i karşılayacak şekilde yapılandırılması ve yapılandırılmış sistemin tamamının GMP tarafından düzenlenen faaliyetlerde kullanılmadan önce doğrulanmasıdır. İlaç sektörüne özel birçok ERP uygulaması, amaçlanan kullanım için doğrulanmış ilaca özel eklentilere sahip standart ERP platformlarını kullanır.

Toplu kayıt ile toplu kayıt sistemi arasındaki fark nedir?

Seri kaydı, belirli bir partinin üretim geçmişini (kullanılan malzemeler, gerçekleştirilen adımlar, kaydedilen parametreler ve her adımı gerçekleştiren kişiler) kaydeden belgedir. Toplu kayıt sistemi (veya Elektronik Toplu Kayıt sistemi), bu kayıtları elektronik olarak oluşturan, yöneten ve saklayan yazılım platformudur. Toplu kayıt sistemi bağımsız bir uygulama veya ERP içindeki bir modül olabilir. ERP ile entegre edildiğinde parti kayıtları, birleşik bir sistemdeki envanter kayıtlarına, üretim siparişlerine ve kalite yönetimi kayıtlarına bağlanır.

ERP, FDA denetimine hazır olmayı nasıl destekler?

FDA müfettişleri, belge ve kayıtları talep ederek farmasötik kalite sistemlerini değerlendirir. Tüm GMP kayıtlarını elektronik olarak yapılandırılmış, aranabilir bir formatta tutan bir ERP, müfettiş taleplerine hızlı yanıt verilmesini sağlar. Bir müfettiş belirli bir partiye ait parti kaydını incelemek istediğinde, QA yöneticisi bu kaydı saniyeler içinde alabilir. Bir müfettiş belirli bir süreçle ilgili son 12 aydaki tüm sapmaları sorduğunda ERP bu raporu anında üretebilir. Bu hızlı tepki yeteneği kontrolü gösterir ve denetim süresini azaltır.

DSCSA gereksinimi nedir ve ERP bunu nasıl destekler?

İlaç Tedarik Zinciri Güvenlik Yasası (DSCSA), farmasötik üreticilerinin, yeniden paketleyicilerin, toptan distribütörlerin ve dağıtıcıların, potansiyel olarak tehlikeli sahte ve saptırılmış ilaçları tespit etmek ve kaldırmak için reçeteli ilaçları dağıtım sistemi aracılığıyla izlemesini ve izlemesini gerektirir. Üreticiler, satılabilir her birimi benzersiz bir tanımlayıcıyla (Ulusal İlaç Kodu, seri numarası, parti numarası ve son kullanma tarihi kombinasyonu) serileştirmeli ve ürünler tedarik zincirinde ilerledikçe işlem verilerini korumalıdır. ERP serileştirme ve EPCIS (Elektronik Ürün Kodu Bilgi Hizmetleri) modülleri, seri numaraları oluşturarak, paket etiketlerini yazdırarak ve DSCSA uyumluluğu için gereken elektronik işlem verilerini muhafaza ederek bu gereksinimleri destekler.

---

Sonraki Adımlar

cGMP üretimi için ERP'yi değerlendiren ilaç şirketleri, mevcut sistemleri cGMP dokümantasyon gereksinimlerine, 21 CFR Bölüm 11 uyumluluk boşluklarına ve DSCSA serileştirme yükümlülüklerine göre eşleştiren güncel bir sistem değerlendirmesiyle başlamalıdır. ECOSIRE'ın Odoo uygulama uygulaması, ilaç üreticilerinin ihtiyaç duyduğu doğrulanmış elektronik seri kaydı, kalite yönetimi ve tedarik zinciri izlenebilirlik yeteneklerini sunar.

Doğrulanmış, farmasötik düzeyde bir ERP platformunun, üretim verimliliğini artırırken cGMP uyumluluk duruşunuzu nasıl güçlendirebileceğini anlamak için ECOSIRE'ın Odoo ERP hizmetlerini keşfedin.