ERP für Pharmaunternehmen: Forschung und Entwicklung, Fertigung und Compliance

Die pharmazeutische Herstellung unterliegt den strengsten regulatorischen Rahmenbedingungen aller Fertigungsindustrien. Die aktuellen cGMP-Vorschriften (Current Good Manufacturing Practice) der FDA – durch Inspektionen, Warnschreiben, Einwilligungserklärungen und Importwarnungen durchgesetzt – stellen Anforderungen an die Dokumentation, Prozesskontrolle und das Qualitätssystem, die in der kommerziellen Fertigung ihresgleichen suchen. Ein Pharmahersteller, der eine Tablettencharge herstellt, ohne dass ein vollständiges Chargenprotokoll vorliegt, oder der ein Produkt auf den Markt bringt, ohne alle Spezifikationstests zu bestehen, muss mit behördlichen Maßnahmen rechnen, die einen Produktrückruf, die Schließung der Anlage und eine strafrechtliche Verfolgung umfassen können.

ERP-Systeme, die für die pharmazeutische Herstellung entwickelt wurden und in einem validierten Zustand arbeiten, der die elektronischen Aufzeichnungsanforderungen von 21 CFR Teil 11 erfüllt, bieten die integrierten Funktionen für Fertigungsausführung, Qualitätsmanagement, behördliche Einreichung und Lieferkette, die Pharmaunternehmen benötigen. In diesem Leitfaden wird untersucht, wie ERP den F&E-Lebenszyklus bis zur Markteinführung, GMP-Herstellungsanforderungen und den Compliance-Dokumentationsaufwand berücksichtigt, der pharmazeutische Abläufe definiert.

Wichtige Erkenntnisse

• Pharmazeutisches ERP muss vor der Verwendung in cGMP-regulierten Aktivitäten gemäß der GAMP 5-Methodik validiert werden
• Die Einhaltung von 21 CFR Part 11 erfordert Prüfprotokolle, elektronische Signaturen und Zugriffskontrollen für alle GMP-Aufzeichnungen
• Durch die Automatisierung von Chargenfertigungsaufzeichnungen werden Übertragungsfehler eliminiert, die die häufigste Ursache für GMP-Abweichungen sind
• Formel- und Rezeptverwaltungskontrollen stellen sicher, dass in der Produktion nur genehmigte Spezifikationen verwendet werden
• Die Integration des Laborinformationsmanagementsystems (LIMS) verknüpft die Chargenfreigabe mit den Ergebnissen analytischer Tests
• Die Serialisierungs- und Track-and-Trace-Funktionen der Lieferkette erfüllen die DSCSA-Anforderungen für den Arzneimittelvertrieb
• Abweichungsmanagement und CAPA-Workflows dokumentieren Qualitätsereignisse mit vollständigen Prüfprotokollen
• Das F&E-Projektmanagement verfolgt die Ausgaben für klinische Studien anhand von IND-genehmigten Protokollen

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Das regulatorische Umfeld: cGMP und 21 CFR Teil 11

Die pharmazeutische Herstellung unterliegt dem Code of Federal Regulations Titel 21, der sowohl die aktuellen Vorschriften zur Guten Herstellungspraxis (Teile 210-211 für Arzneimittel, Teile 820 für Geräte) als auch die Anforderungen an elektronische Aufzeichnungen von Teil 11 umfasst. Das Verständnis dieser Rahmenwerke ist Voraussetzung für das Verständnis, was Pharma-ERP leisten muss.

Aktuelle gute Herstellungspraxis

cGMP-Vorschriften schreiben Anforderungen für jeden Aspekt der pharmazeutischen Herstellung vor: Anlagen und Ausrüstung müssen gewartet und qualifiziert werden; Das Personal muss geschult und seine Schulung dokumentiert sein. Rohstoffe müssen vor der Verwendung geprüft und freigegeben werden; Die Produktion muss genehmigten Chargenprotokollen folgen. In-Prozess- und Endprodukttests müssen anhand genehmigter Spezifikationen durchgeführt werden. Abweichungen müssen untersucht werden; Und all dies muss in vollständigen, genauen und nachvollziehbaren Aufzeichnungen dokumentiert werden.

Die Dokumentationspflicht – oft zusammengefasst als „Was nicht aufgeschrieben wird, ist nicht passiert“ – ist das Grundprinzip der cGMP-Konformität. Jede Aktion im Herstellungsprozess muss von der Person, die die Aktion durchführt, in Echtzeit dokumentiert werden. Dokumente können nicht vordatiert, rückdatiert oder nachträglich aus dem Speicher erstellt werden.

21 CFR Teil 11: Elektronische Aufzeichnungen und elektronische Signaturen

Wenn Pharmaunternehmen Computersysteme zum Erstellen, Ändern oder Signieren von Aufzeichnungen verwenden, die gemäß den FDA-Vorschriften erforderlich sind, müssen diese Systeme 21 CFR Teil 11 erfüllen. Die wichtigsten Anforderungen sind:

• Prüfpfade: Computersysteme müssen Prüfpfade führen, die jede Erstellung, Änderung oder Löschung eines Datensatzes dokumentieren, einschließlich der Identität des Bedieners und des Zeitstempels
• Elektronische Signaturen: Elektronische Signaturen müssen mit den jeweiligen Aufzeichnungen verknüpft sein und den vollständigen Namen des Unterzeichners, Datum und Uhrzeit der Unterzeichnung sowie die Bedeutung der Signatur enthalten
• Zugriffskontrollen: Der Systemzugriff muss mit individuellen Konten und eindeutigen Passwörtern kontrolliert werden; Gemeinsame Konten sind nicht konform
• Systemvalidierung: Computersysteme, die in GMP-Umgebungen verwendet werden, müssen validiert werden – durch dokumentierte Tests wird nachgewiesen, dass das System seine beabsichtigten Funktionen korrekt und konsistent ausführt

Diese Anforderungen erfordern spezifische ERP-Konfigurations- und Validierungsanforderungen, die nicht für kommerzielle ERP-Implementierungen gelten.

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Computersystemvalidierung: GAMP 5 Framework

Die Pharmaindustrie hat das Good Automated Manufacturing Practice (GAMP) 5-Framework zur Validierung von Computersystemen entwickelt, die in regulierten Umgebungen verwendet werden. Bevor ein pharmazeutisches ERP zur Erstellung oder Pflege von GMP-Aufzeichnungen verwendet werden kann, muss es nach einer strukturierten Methodik validiert werden.

Validierungslebenszyklusdokumente

Ein GAMP 5-Validierungslebenszyklus umfasst:

• Benutzeranforderungsspezifikation (URS): Dokumentiert, was das System aus Benutzersicht tun muss
• Funktionale Anforderungsspezifikation (FRS): Dokumentiert das funktionale Verhalten, das das System aufweisen muss, um die URS zu erfüllen
• Konfigurationsspezifikation: Dokumentiert, wie das System für die beabsichtigte Verwendung konfiguriert ist
• Installationsqualifikation (IQ): Überprüft, ob das System gemäß den Herstellerspezifikationen korrekt installiert ist
• Betriebsqualifizierung (OQ): Testet, ob das System unter normalen Bedingungen und erwarteten Belastungsbedingungen wie angegeben funktioniert
• Leistungsqualifizierung (PQ): Testet, ob das System mit tatsächlichen Daten unter Produktionsbedingungen korrekt funktioniert

Validierungsansatz für konfigurierbares ERP

Die meisten pharmazeutischen ERP-Plattformen werden gemäß GAMP 5 als Systeme der Kategorie 4 (konfigurierbar) oder Kategorie 5 (kundenspezifisch) kategorisiert. Bei Systemen der Kategorie 4 kann das Validierungspaket des Anbieters – sein Testnachweis für das Basissystem – genutzt werden, wobei der Hersteller nur die Konfiguration und Anpassungen validiert, die auf seine spezifische Umgebung angewendet werden.

Dieser als „Nutzung der Lieferantendokumentation“ bezeichnete Ansatz reduziert den Validierungsaufwand im Vergleich zur Validierung jeder ERP-Funktion von Grund auf erheblich. Die wichtigste Anforderung besteht darin, dass der Anbieter seine Validierungsdokumentation als Teil seines Qualitätsmanagementsystems verwaltet und zur Überprüfung durch den Kunden zur Verfügung stellt.

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Verwaltung von Chargenfertigungsdatensätzen

Das Batch Manufacturing Record (BMR) – auch Master Batch Record oder Executed Batch Record genannt – ist das zentrale GMP-Dokument für die pharmazeutische Herstellung. Es dokumentiert jeden Schritt im Herstellungsprozess für jede Charge: verwendete Materialien, verwendete Geräte, aufgezeichnete Prozessparameter, durchgeführte prozessbegleitende Tests und festgestellte Abweichungen.

Master-Batch-Datensatzverwaltung

Das Stammchargenprotokoll ist die genehmigte Vorlage – die Spezifikation, wie die Charge hergestellt werden soll. Änderungen am Stammchargendatensatz erfordern eine formelle Änderungskontrolle: eine dokumentierte Änderungsanforderung, Überprüfung durch die Qualitätssicherung, Genehmigung und kontrollierte Verteilung an die Fertigung, bevor die neue Version verwendet werden kann.

ERP-Module für die Formel- und Rezepturverwaltung steuern den Lebenszyklus der Master-Charge-Datensätze. Die genehmigte Formel gibt für jede Losgröße die genauen Materialien und Mengen an. Die genehmigten Verfahrensanweisungen legen die Reihenfolge der Fertigungsschritte fest. Durch die Versionskontrolle wird sichergestellt, dass nur die freigegebene, aktuelle Version des Master-Batch-Datensatzes für die Produktion zur Verfügung steht.

Ausgeführte Batch-Record-Automatisierung

Das ausgeführte Chargenprotokoll ist das abgeschlossene Protokoll für eine einzelne Charge – eine Kopie des Master-Chargenprotokolls mit allen ausgefüllten tatsächlichen Daten. In einer papierbasierten Umgebung ist das ausgeführte Chargenprotokoll ein physisches Paket aus gedruckten Formularen, das die Charge durch die Herstellung begleitet. Die Bediener füllen die Einträge handschriftlich aus, die Vorgesetzten prüfen und unterschreiben.

Elektronische ERP-Chargenprotokolle ersetzen Papier durch einen kontrollierten digitalen Workflow. Das System generiert das ausgeführte Chargenprotokoll automatisch aus dem Stammchargenprotokoll, wenn die Produktion gestartet wird. Bediener erfassen Prozessparameter, In-Prozess-Testergebnisse und Gerätekennungen direkt im System. Jeder Eintrag wird mit einem Zeitstempel versehen und dem angemeldeten Bediener zugeordnet, wodurch der gemäß 21 CFR Teil 11 erforderliche Prüfpfad erstellt wird.

Elektronische Chargenprotokolle eliminieren die häufigste Ursache für cGMP-Abweichungen: Übertragungsfehler in Papierprotokollen. Wenn ein Bediener einen Prozessparameter digital aufzeichnet, anstatt ihn handschriftlich aufzuzeichnen, ist das Risiko unleserlicher Eingaben, falscher Einheiten und vertauschter Zahlen praktisch ausgeschlossen.

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Rohstoffmanagement und Lieferkettenkontrolle

Das pharmazeutische Rohstoffmanagement – ​​die Verwaltung der Lieferanten, die Prüfung und Freigabe von aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoffen (API) und Hilfsstoffen – ist eine der am strengsten regulierten Lieferkettenfunktionen in jeder Branche.

Lieferantenqualifikation

Jeder Lieferant von Rohstoffen für die pharmazeutische Herstellung muss qualifiziert werden, bevor seine Materialien verwendet werden können. Die Qualifikation umfasst:

• Auditierung der Produktionsanlage und des Qualitätssystems des Lieferanten
• Überprüfung des behördlichen Zulassungsstatus des Lieferanten (für API der Drug Master File-Status)
• Festlegung von Spezifikationen und Prüfanforderungen
• Dokumentation der Qualifizierung in einem Vendor Qualification Report

ERP-Module für das Lieferantenmanagement behalten den Qualifikationsstatus der Lieferanten bei, verfolgen Requalifizierungstermine und verhindern, dass Bestellungen bei nicht qualifizierten oder suspendierten Lieferanten aufgegeben werden.

Zertifikat für Analysemanagement

Jeder eingehenden Rohmateriallieferung muss ein Analysezertifikat (CoA) des Lieferanten beiliegen, das die Testergebnisse für die jeweilige Charge dokumentiert. Das CoA muss überprüft und anhand der genehmigten Spezifikationen verifiziert werden, bevor das Material zur Verwendung in der Fertigung freigegeben werden kann.

ERP-Qualitätsmanagementmodule verfolgen den CoA-Überprüfungsprozess: Der CoA wird hochgeladen oder elektronisch empfangen, mit den genehmigten Spezifikationsgrenzen verglichen und vom Qualitätskontrolllabor überprüft. Materialien bleiben im ERP im Status „Quarantäne“, bis die CoA-Überprüfung genehmigt und die Labortests abgeschlossen sind.

Serialisierung und Track-and-Trace

Der Drug Supply Chain Security Act (DSCSA) verlangt von Pharmaherstellern, ihre Produkte auf Einheitenebene zu serialisieren und Transaktionsdaten entlang der Lieferkette zu pflegen. ERP-Serialisierungsmodule weisen jeder verkaufsfähigen Einheit eindeutige Kennungen (National Drug Codes und Seriennummern) zu, verfolgen Transaktionen auf Einheitsebene entlang der Lieferkette und verwalten die für die DSCSA-Konformität erforderlichen Daten der Verified Authoritative Source (VAS).

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Integration des Qualitätsmanagementsystems

Das pharmazeutische Qualitätsmanagement erfordert die Verfolgung und Untersuchung jeder Abweichung vom genehmigten Prozess, die Verwaltung von Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen sowie die Kontrolle der Überprüfung und Genehmigung aller Qualitätsdokumente.

Abweichungsmanagement

Eine Abweichung liegt immer dann vor, wenn der Herstellungsprozess vom genehmigten Chargenprotokoll abweicht – ein Prozessparameter außerhalb des genehmigten Bereichs liegt, ein Rohmaterial verwendet wird, das nicht spezifiziert wurde, oder bei der Ausführung eines Herstellungsschritts ein Fehler gemacht wird. Jede Abweichung muss dokumentiert, untersucht, auf Auswirkungen auf die Produktqualität bewertet und durch entsprechende Korrekturmaßnahmen geschlossen werden.

ERP-Abweichungsmanagementmodule stellen den Workflow für den Abweichungslebenszyklus bereit. Wenn ein Bediener eine Abweichung im System dokumentiert, wird diese automatisch zur Überprüfung an die Qualitätssicherung weitergeleitet. Die Qualitätssicherung beurteilt die möglichen Auswirkungen auf die Produktqualität und stellt fest, ob die Charge trotz der Abweichung freigegeben werden kann oder ob sie zurückgewiesen werden muss. Das Abweichungsprotokoll ist mit dem Chargenprotokoll verknüpft, wodurch ein vollständiges Bild der Herstellungshistorie der Charge entsteht.

CAPA-Management

Corrective and Preventive Action (CAPA) ist das Element des Qualitätsmanagementsystems, das die Ursachenforschung und systematische Verbesserung bei Abweichungen gewährleistet. Das ERP-CAPA-Modul verfolgt die Untersuchung, Ursachenermittlung, Aktionspläne, Wirksamkeitsprüfungen und den Abschluss für jede CAPA.

FDA-Inspektoren prüfen CAPA-Systeme bei Inspektionen intensiv. Ein CAPA-System, das offene CAPAs über ihre Fälligkeitstermine hinaus hat oder das CAPAs ohne dokumentierte Wirksamkeitsüberprüfung schließt, wird häufig als systemische Schwäche des Qualitätssystems angeführt.

Änderungskontrolle

Die Änderungskontrolle regelt Änderungen an genehmigten Prozessen, Materialien, Spezifikationen, Geräten und Einrichtungen. Jede Änderung muss auf mögliche Auswirkungen auf die Produktqualität bewertet, auf behördliche Einreichungsanforderungen hin bewertet, mit geeigneten Validierungs- oder Qualifizierungsaktivitäten umgesetzt und dokumentiert werden.

ERP-Änderungskontrollmodule verwalten diesen Workflow mit Genehmigungsketten, die so konfiguriert sind, dass eine Überprüfung durch Qualitätssicherung, Regulierungsangelegenheiten und Fertigungsbetriebe erforderlich ist, bevor Änderungen implementiert werden können.

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F&E und Finanzmanagement für klinische Studien

Pharmazeutische Forschung und Entwicklung sind außerordentlich teuer – die durchschnittlichen Kosten für die Arzneimittelentwicklung von der Entdeckung bis zur Zulassung belaufen sich auf über 2 Milliarden US-Dollar, wenn man die Kosten für gescheiterte Wirkstoffe berücksichtigt. Die Verwaltung der F&E-Ausgaben im Vergleich zu genehmigten Budgets, die Verfolgung der Kosten klinischer Studien anhand von IND-Protokollen und die Erfassung der für F&E-Steuergutschriftsansprüche erforderlichen Daten erfordern ein Finanzmanagement auf Projektebene.

Kostenmanagement für klinische Studien

Die Ausgaben für klinische Studien – CRO-Gebühren, Zahlungen an Prüfstellen, Patientenstipendien, Laborgebühren, Bildgebungskosten und Arzneimittelversorgungskosten – müssen mit den genehmigten Studienbudgets verglichen und dem IND-Sponsor gemeldet werden. Die ERP-Projektbuchhaltung verwaltet Budgets auf Versuchsebene und erfasst alle Ausgaben für die jeweilige Versuchs- und Kostenkategorie.

Dokumentation zur Steuergutschrift für Forschung und Entwicklung

Die Steuergutschrift für Forschung und Entwicklung (Abschnitt 41 des Internal Revenue Code) bietet einen erheblichen Steuervorteil für qualifizierte Forschungsausgaben. Um qualifizierte Forschungsausgaben zu dokumentieren, muss nachgewiesen werden, dass die Forschung den vierteiligen Test erfüllt: Sie wird durchgeführt, um Informationen technologischer Natur zu entdecken, sie dient einem zulässigen Zweck (Entwicklung eines neuen Produkts oder Prozesses), sie beinhaltet einen Experimentierprozess und sie ist unsicher. Die ERP-Projektbuchhaltung erstellt den Dokumentationspfad, der zur Unterstützung von F&E-Steuergutschriftsansprüchen erforderlich ist, und erfasst Zeit und Ausgaben für jedes Forschungsprojekt.

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Lieferkette: BIP und Kühlkettenmanagement

Der Arzneimittelvertrieb unterliegt den Richtlinien der Good Distribution Practice (GDP), die die Aufrechterhaltung angemessener Lager- und Transportbedingungen für Arzneimittel in der gesamten Lieferkette erfordern. Temperaturempfindliche Produkte – Biologika, Impfstoffe und viele niedermolekulare Medikamente – erfordern ein Kühlkettenmanagement mit kontinuierlicher Temperaturüberwachung.

ERP-Supply-Chain-Module für Pharmaunternehmen verfolgen:

• Anforderungen an die Lagerbedingungen für jedes Produkt
• Temperaturabweichungsereignisse während der Lagerung oder des Transports
• Ablaufdatumsverwaltung und FEFO-Bestandsrotation (First Expiry, First Out).
• Abgleich des kontrollierten Stoffbestands (für DEA-gelistete Stoffe)
• Retouren- und Rückrufmanagement mit vollständiger Rückverfolgbarkeit auf Chargenebene

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Häufig gestellte Fragen

Was bedeutet es, ein ERP für den pharmazeutischen Einsatz zu validieren?

Bei der Validierung handelt es sich um einen dokumentierten Prozess zum Nachweis, dass das ERP seine beabsichtigten Funktionen im pharmazeutischen Umfeld korrekt und konsistent ausführt. Für ein Pharma-ERP umfasst dies: Installationsqualifizierung (Überprüfung der korrekten Installation), Betriebsqualifizierung (Testen, ob alle konfigurierten Funktionen wie angegeben funktionieren) und Leistungsqualifizierung (Testen mit tatsächlichen Produktionsdaten). Die Validierung muss nach einem vorab genehmigten Validierungsplan durchgeführt werden, wobei alle Testergebnisse dokumentiert und alle Fehler untersucht und behoben werden müssen, bevor das System in der Produktion verwendet wird.

Kann ein allgemeines ERP wie SAP oder Odoo in einer pharmazeutischen Umgebung verwendet werden?

Ja, mit entsprechender Validierung und Konfiguration. Allzweck-ERP-Plattformen werden von vielen Pharmaunternehmen verwendet, typischerweise mit pharmaspezifischen Modulen oder Konfigurationen, die cGMP-Anforderungen erfüllen. Die wichtigste Anforderung besteht darin, dass die elektronischen Aufzeichnungen und Signaturfunktionen des ERP so konfiguriert sind, dass sie 21 CFR Part 11 erfüllen, und dass das gesamte konfigurierte System vor der Verwendung in GMP-regulierten Aktivitäten validiert wird. Viele pharmaspezifische ERP-Implementierungen nutzen Standard-ERP-Plattformen mit pharmaspezifischen Add-ons, die für den beabsichtigten Einsatz validiert sind.

Was ist der Unterschied zwischen einem Chargenprotokoll und einem Chargenprotokollsystem?

Ein Chargenprotokoll ist das Dokument, das den Herstellungsverlauf einer bestimmten Charge aufzeichnet – die verwendeten Materialien, die durchgeführten Schritte, die aufgezeichneten Parameter und die Personen, die jeden Schritt ausgeführt haben. Ein Chargenaufzeichnungssystem (oder elektronisches Chargenaufzeichnungssystem) ist die Softwareplattform, die diese Aufzeichnungen elektronisch erstellt, verwaltet und speichert. Das Chargenprotokollsystem kann eine eigenständige Anwendung oder ein Modul innerhalb des ERP sein. Bei der Integration in das ERP werden Chargenaufzeichnungen mit Bestandsaufzeichnungen, Produktionsaufträgen und Qualitätsmanagementaufzeichnungen in einem einheitlichen System verknüpft.

Wie unterstützt ERP die FDA-Inspektionsbereitschaft?

FDA-Inspektoren bewerten pharmazeutische Qualitätssysteme, indem sie Dokumentationen und Aufzeichnungen anfordern. Ein ERP, das alle GMP-Aufzeichnungen elektronisch in einem strukturierten, durchsuchbaren Format verwaltet, ermöglicht eine schnelle Reaktion auf Inspektorenanfragen. Wenn ein Inspektor darum bittet, das Chargenprotokoll für eine bestimmte Charge zu überprüfen, kann der QS-Manager es in Sekundenschnelle abrufen. Wenn ein Prüfer alle Abweichungen der letzten 12 Monate im Zusammenhang mit einem bestimmten Prozess abfragt, kann das ERP diesen Bericht sofort erstellen. Diese schnelle Reaktionsfähigkeit demonstriert die Kontrolle und verkürzt die Inspektionsdauer.

Was ist die DSCSA-Anforderung und wie unterstützt ERP sie?

Der Drug Supply Chain Security Act (DSCSA) verlangt von Pharmaherstellern, Umverpackern, Großhändlern und Spendern, verschreibungspflichtige Medikamente über das Vertriebssystem zu verfolgen und zu verfolgen, um potenziell gefährliche gefälschte und umgeleitete Medikamente zu identifizieren und zu entfernen. Hersteller müssen jede verkaufsfähige Einheit mit einer eindeutigen Kennung (Kombination aus National Drug Code, Seriennummer, Chargennummer und Ablaufdatum) serialisieren und Transaktionsdaten verwalten, während die Produkte die Lieferkette durchlaufen. ERP-Serialisierungs- und EPCIS-Module (Electronic Product Code Information Services) unterstützen diese Anforderungen, indem sie Seriennummern generieren, Paketetiketten drucken und die für die DSCSA-Konformität erforderlichen elektronischen Transaktionsdaten verwalten.

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Nächste Schritte

Pharmaunternehmen, die ERP für die cGMP-Herstellung bewerten, sollten mit einer aktuellen Systembewertung beginnen, die bestehende Systeme anhand der cGMP-Dokumentationsanforderungen, 21 CFR Part 11-Compliance-Lücken und DSCSA-Serialisierungsverpflichtungen abbildet. Die Odoo-Implementierungspraxis von ECOSIRE liefert die validierten Funktionen für elektronische Chargenaufzeichnung, Qualitätsmanagement und Rückverfolgbarkeit der Lieferkette, die Pharmahersteller benötigen.

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